Marcel, een schattige, 2,5 cm lange schelp, woont samen met zijn oma en hun huisdier. Ze zijn hun gemeenschap door een mysterieuze ramp kwijtgeraakt. Wanneer ze ontdekt worden door documentairemaker Dean, maakt hij een film over Marcel. 

Na zijn scheiding neemt Dean (Dean Fleischer) intrek in een Airbnb. Daar stuit hij op Marcel (Jenny Slate), een antropomorf schelpje met één oog en een paar schoenen, die zijn eigen verlies heeft te verwerken. De mockumentary over het alledaags plezier en verdriet van een pratend schelpje is een bespiegeling op de mogelijkheid van cinema om mensen te verbinden, zowel in het maken van als in het kijken naar films. Door een combinatie van live-action en stop-motion vangt Marcel the Shell with Shoes On impressionistische indrukken van het dagelijks leven. Een grappige maar diepgaande film over verlies.